アビガン コロナ ウイルス。 新型コロナ治療薬、なぜアビガンよりレムデシビルが先に承認されたのか?

「アビガン」承認に向けた臨床試験 予定より遅れ 新型コロナ

アビガン コロナ ウイルス

その結果、上気道部からウイルスが検出されなくなるまでの期間はアビガンが平均4日だったのに対し、抗HIV薬では平均11日と統計学上認められるだけの差が出た。 さらに、胸部CT画像での症状の改善が認められたのは、アビガンが投与された患者の91.4%に対して抗HIV剤が投与された患者では62. 2%にとどまった。 副作用が認められた患者もアビガンの方が少なかったという。 しかし、治療上の有効性が示された点に大きな意味を認めたい」と話す。 記者会見でアビガンに言及した安倍晋三首相=28日、首相官邸【時事】 その上で、「日本で承認された薬で、国内で十分に量も確保できる。 現在のように、さらなる感染拡大が危惧されている状態であれば、高齢者や基礎疾患を持つなど重症化しやすい患者を中心に積極的に治療に使いながら、安全性や効果などを確認していくべきだ」と強調する。 インフルエンザなどウイルス感染症への治療では、できるだけ早期に発見・診断して治療を始めるのが鉄則だ。 アビガンについての今回の報告は、重症化した患者ではなく、発病後早期の患者で、抗ウイルス薬本来の使われ方をして効果が認められたことが大きい。 しかもインフルエンザ治療薬として承認され、国内で生産されているアビガンは、短時間で幅広い医療機関に供給して治療に用いることが可能だ。

次の

「アビガン」承認に向けた臨床試験 予定より遅れ 新型コロナ

アビガン コロナ ウイルス

しらき きみやす:1977年阪大卒。 2013年富山大学医学部学科長,2019年4月から現職。 専門は臨床ウイルス学。 新型コロナウイルス感染症の治療薬の候補に挙がっている抗インフルエンザウイルス薬ファビピラビル(商品名:アビガン)を開発 1. はじめに 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)が世界各地に広がっている。 中国では,ファビピラビル(6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide,商品名:アビガン)が有効な治療薬剤として評価されている。 アビガンは致死性インフルエンザ感染動物モデルで,オセルタミビルリン酸塩(商品名:タミフル)が有効でない場合にも全動物を生存させるという,高ウイルス負荷の致死性感染症を有効に治療できる薬剤である。 2014年に西アフリカで流行したエボラ出血熱の治療にも有効に使われた。 その後,重症インフルエンザ肺炎に対するアビガンとタミフルの併用療法の有効性が報告されている。 このほか,人の致死性RNAウイルス感染症の治療や,わが国では,重症熱性血小板減少症候群の治療にも使用された。 そこで本稿では,アビガンの特徴やアビガン以外のCOVID-19治療候補薬について概説する。 アビガンの開発経緯 高い合成能力を有する富山化学工業(当時)と,ウイルス感染動物モデル実験系を有していた私たち富山医科薬科大学(当時)は,当初,抗ヘルペス薬の共同開発を目指していたが,アシクロビルを超える化合物を得られなかった。 富山化学で合成された化合物は,抗ウイルス,抗菌,抗炎症,神経などの分野でその活性がスクリーニングされており,約3万化合物の中の1つがインフルエンザに活性を有していた。 そこから,開発番号T-705(アビガン)の開発がスタートした。 アビガンは江川裕之氏らが合成し,古田要介氏らが細胞培養で抗インフルエンザ活性を見出し,富山医科薬科大学の感染動物実験施設(BSL3)において,インフルエンザ感染動物で治療効果を確認したことで,抗インフルエンザ薬としての道を歩み始めた 1)。 アビガンの抗インフルエンザウイルス活性 アビガンの化学構造は図1に示したように,アビガンにリボースが付加されると,生体内に存在するAICARに構造が似る。 AICARはRNAの材料となるグアノシンやアデノシンの前段階のイノシンに至る前駆物質である。 そのため,ウイルスのRNA依存性RNA合成酵素(RdRp)は,伸長中のウイルスRNAに,アビガンをグアノシンやアデノシンと間違えて取り込んでしまい,そこで,RNA合成が停止する。 すなわち,アビガンは,RNAウイルスのRNA複製の際に,RNA鎖に取り込まれたところで,RNAの伸長を停止する。 この機構は,アシクロビルと同じように,伸長阻止薬(chain terminator)として作用する。 そして,アビガンの阻害活性はインフルエンザウイルスだけでなく,ほとんどのRNAウイルスのRdRpに対して,伸長を停止する活性を有する。 このような活性を有するアビガンがインフルエンザ感染動物で治療効果を示すことを確認した後,この抗インフルエンザ活性は他の抗インフルエンザ薬に比べて優れているのか,優れているのはどのような点か,という差別化の試験を行った。 インフルエンザ感染動物を用いた試験では,軽症の感染ではタミフルとアビガンの治療効果に差異は認めなかった。 一方,図2に示したように,致死性の高力価インフルエンザ感染モデルでは,タミフル治療で3日ほどの延命は得られるが多くのマウスが死亡する。 しかしアビガンは,すべてのマウスを生存させるという強い治療効果を示した 2)。 このRNAウイルスの致死性感染症に対する生存効果は,その後,エボラ出血熱等への治療の際に効果を発揮した。 ヒトにおけるインフルエンザ治療効果 米国国防総省は,新型インフルエンザや致死性RNAウイルス感染症に対するアビガンの効果を期待して,季節性インフルエンザに対するアビガンの治験を行った。 わが国でも季節性インフルエンザに対するアビガンの治験を行い,抗インフルエンザ薬としての臨床効果が認められ,2014年3月,承認を得ることとなった。 96%)に認められた(臨床検査値異常を含む)。 主な副作用は,血中尿酸増加24例(4. 79%),下痢24例(4. 79%),好中球数減少9例(1. 80%),AST(GOT)増加9例(1. 80%),ALT(GPT)増加8例(1. 60%)等であった(添付文書に記載)。 この結果からは,試験対象者に対して強い毒性があるようには思われない。 アビガンは,主に水酸化体として尿中に排泄される腎排泄性薬剤であり,1日1回の投与では血中濃度を保つことは難しい。 治験の際,アビガン投与前後で,57ペアのインフルエンザウイルスの感受性に変化はなく,タミフルやバロキサビル マルボキシル(商品名:ゾフルーザ)のように耐性ウイルスは分離されなかった 3)。 アビガンに耐性が生じないことはインフルエンザウイルスのほか,ポリオウイルスで確認した 4)。 致死性インフルエンザ感染でも全マウスが生存するという優れた治療効果,そして,耐性ウイルスができず,流行の最初から最後の患者まで,同じ有効性で治療できるという特性 4)は,致死性感染症に対する抗ウイルス薬として理想的である。 アビガンの使用上の注意と承認条件 アビガンは承認に至るまでに,考えうる種々の毒性試験が行われている。 動物実験において初期胚の致死および催奇形性が認められたので,医薬品医療機器総合機構(PMDA)と米国食品医薬品局(FDA)の薬理や毒性の専門家たちから,多くの動物での安全性試験が求められ,実施された。 動物実験では精子の減少が認められたが,ヒトでの試験では影響がないことが確認された。 動物実験において初期胚の致死および催奇形性が認められたことによって,承認時には,胎児に障害を起こす可能性を排除するため,妊婦または妊娠している可能性のある女性への投与が禁忌となった。 そして添付文書には,投与期間中および投与終了後7日間はきわめて有効な避妊法の実施を徹底することが注意喚起されている。 こうした対応により,新たな薬害の発生を防ぐことができると考えている。 胎児への影響に注意すれば,致死性RNA感染症をアビガンで治療することは問題ないと考えている。 ただ,妊婦を避けたとしても,それ以外の予期せぬ重篤な副作用の出現を否定するものでないことは他の薬剤と同様である。 以上のことから,添付文書には,「本剤は,他の抗インフルエンザウイルス薬が無効又は効果不十分な新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症が発生し,本剤を当該インフルエンザウイルスへの対策に使用すると国が判断した場合にのみ,患者への投与が検討される医薬品である。 本剤の使用に際しては,国が示す当該インフルエンザウイルスへの対策の情報を含め,最新の情報を随時参照し,適切な患者に対して使用すること」と記載され,国が管理する薬剤として承認された。 2015年7月,台湾がアビガンの備蓄を決定し,17年3月には日本で200万人分の備蓄が決定して,現在に至っている。 中国の研究では重症インフルエンザ肺炎の治療で,タミフル単独に比べ,タミフルとアビガンの併用療法が有意に良好な結果を得ている 5)。 COVID-19に有効な可能性のある薬剤 COVID-19は現在,標準的治療薬はない。 そこで中国の国家衛生健康委員会は,7万以上の薬物または化合物の中から5000の薬物候補を選択した。 その後,従来のコロナウイルスに対して細胞レベルでテストし,最終的に,抗マラリア薬クロロキン,アビガン,エボラ出血熱の臨床試験で使用されたレムデシビルの3剤に絞り,臨床試験を始めた。 このほかにも,治療候補薬の臨床試験が多数行われている。 世界保健機関(WHO)は抗HIV薬ロピナビル・リトナビル(商品名:カレトラ)とレムデシビルの臨床試験を実施している。 (1)クロロキン クロロキンは副作用として網膜症を起こすことから,現在わが国ではヒドロキシクロロキンが,皮膚エリテマトーデス・全身性エリテマトーデスの適応を有する。 作用機序は不明であるが,臨床的な有効性があったと中国の国家衛生健康委員会が報告している。 (2)カレトラ HIVプロテアーゼ阻害薬のカレトラは治療効果が期待されたが,十分な効果は確認されていない。 重症COVID-19患者の有意な改善,死亡率の低下,ウイルス消失が認められなかった 6)。 さらに,アビガン群はカレトラ群に比べ,ウイルス消失が有意に早く,胸部CTの改善率が有意に高いと報告されている 7)。 (3)レムデシビル レムデシビルは,細胞培養レベルでは低濃度でエボラウイルスや新型コロナウイルスの増殖を抑えることから効果が期待される。 ただ,エボラ出血熱に対しては,2種の抗体療法の方がレムデシビルより優れていたと報告されている 8)。 無治療群との比較はなく,抗体療法との比較なので,レムデシビルの有効性評価は難しいと思われる。 COVID-19に対する有効性に関しては現在,中国をはじめとした国際共同治験等が進行中である。 (4)アビガン アビガンに関しては,抗ウイルス活性濃度(EC 50)がエボラウイルスと新型コロナウイルスで同じであることが報告された 9)10)。 このことは,細菌でいえば,大腸菌とブドウ球菌でMIC(最小発育阻止濃度)が同じであれば,同じ投与量で同様に効果があることを意味する。 細胞培養レベルで効くことがわかれば,EC 50値の大小は投与量が変わるだけで,有効性は維持される。 アビガンは新規の感染細胞には有効であるが,既感染細胞でウイルス産生を阻止する活性は低いので,ウイルスの成熟・拡散を阻害する薬剤と併用すると,有効な治療ができると思われる。 先に述べたように,アビガンの耐性ウイルスができないという特性は,最初から最後の患者まで,有効な治療ができる点で優れていると思う。 先日,中国の深圳と武漢の病院からアビガンの有効性が報告された(表1,武漢の報告は査読前のものを公表) 7)11)。 試験対象者は,深圳では発症7日未満と早い一方,武漢は発症12日までのために肺炎が進行した患者がおり,深圳の方が成績が良いように見える。 対照群は,深圳はカレトラ,武漢はarbidol(ウイルスの侵入阻害薬)。 0001)。 有害事象は尿酸値の有意の上昇を認めている。 深圳では本疾患で重要な肺の線維化や瘢痕化に関わる胸部CT所見の変化を観察した。 胸部CT改善率は4日目と9日目で有意差はなかったが,14日目にアビガン群は91. これは胸部CT所見の改善であり,健常への回復ではないので,ウイルス性肺炎では後遺症を残す 12)13)。 カレトラ群では,胸部CT悪化が9日で35. 一方,アビガン群では,14日での悪化は1例のみであるため,肺炎の重症化を阻止している意味は大きい。 試験の対象が発症7日未満だと,肺炎が軽症で治療不要者を対象とする懸念があるかもしれないが,それよりも,肺の線維化や瘢痕等の後遺症を残さないことに意味があると思う。 COVID-19の発症6日までの早期治療は,肺炎による肺線維化や瘢痕化を最小限にして,死亡につながる肺炎重症化を阻止する。 重要なことは,呼吸機能の予備能がない方々にいかに早期に対応するかであろう。 例えば,ウイルス感染症の帯状疱疹は,紅斑,水疱,膿疱,痂疲へと症状が移行するが,抗ウイルス薬の治療を開始するのは発疹出現時である。 免疫応答により水疱ができてウイルス量がピークを過ぎるころから治療を開始しても大きな効果が期待できないからだ。 日本感染症学会の「COVID-19に対する抗ウイルス薬による治療の考え方 第1版」(2020年2月26日)では,抗ウイルス薬投与開始時期について「低酸素血症の発症」を必要条件としている。 しかし,マウスのインフルエンザ肺炎では,この時期は抗ウイルス薬より,サイトカインと活性酸素による傷害を抗炎症薬や抗サイトカイン抗体(抗IL-6抗体)等 14)により緩和する時期と思う。 なお,ここで,アビガンの治療効果を評価する時期について整理したい。 COVID-19は,咽頭のウイルスは発症とともに検出される。 ウイルス量は10日がピークで,12~15日で減少する。 そして,鼻咽頭には症候性患者と無症状感染者も同等のウイルス負荷があるため,無症状感染者からの感染の可能性が報告されている 15)。 このように,発症後約2週間でピークを終えウイルスが消失するというウイルスの基礎知識に基づいて,ウイルス消失時期にアビガンの治療効果を評価する必要がある。 ただし重症例では,ウイルス増殖時間は長いと思われる。 (5)シクレソニド わが国では,国立感染症研究所で分離した新型コロナウイルスに対して吸入ステロイド薬シクレソニド(商品名:オルベスコ)が抗ウイルス活性を示し,患者3名に使用した結果,効果が認められたと報告されている 16)。 このほか,わが国の症例報告は,日本感染症学会のホームページ に掲載されているので,参考にされたい。 したがって,身近に重症者が出る可能性が高いことから,抗ウイルス薬について実地医家の先生方が患者に説明できることを目的に本稿を作成した。 前回(No. 5004「新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のウイルス学的特徴と感染様式の考察」)の考察と中国の臨床試験から,発症6日までにアビガン治療を開始すれば,ウイルスの早期消失,咳嗽の軽減,肺炎の進行や重症化が阻止され,それにより死亡率が激減するであろう。 さらに,若年者でも肺炎の後遺症である線維化や瘢痕化を最小限にすることができ,将来の呼吸機能の低下が避けられる。 呼吸機能に予備能のない方を除けば,患者のADLを保ち,人工呼吸器装着者は減り,医療崩壊に至る可能性がなくなることが期待できると考えている。 【文献】 1) Furuta Y, et al:Antimicrob Agents Chemother. 2002;46 4 :977-81. 2) Takahashi K, et al:Antivir Chem Chemother. 2003;14 5 :235-41. 3) Takashita E, et al:Antiviral Res. 2016;132:170-7. 4) Shiraki K, et al:Pharmacol Ther. 2020:107512. 5) Wang Y, et al:J Infect Dis. 2019 Dec 11 6) Cao B, et al:N Engl J Med. 2020 Mar 18. 7) Cai Q, et al:Engineering. 2020 Mar 18. 8) Mulangu S, et al:N Engl J Med. 2019;381 24 :2293-303. 9) Oestereich L, et al:Antiviral Res. 2014;105:17-21. 10) Wang M, et al:Cell Res. 2020;30 3 :269-71. 11) Chen C,et al:medRxiV. 2020 Mar 17. 12) Lau AC, et al:Respirology. 2004;9 2 :173-83. 13) Ooi GC, et al:Respirology. 2003;8 Suppl:S15-9. clinicaltrials. 2020;382 12 :1177-9. 16) 岩渕敬介, 他:COVID-19 肺炎初期~中期にシクレソニド吸入を使用し改善した3例. kansensho. pdf. スクラップ登録済 関連記事・論文.

次の

【富山化学】 アビガン:コロナウイルスの特効薬になれるのか?

アビガン コロナ ウイルス

あり得ない。 抗HIV薬が効果があると言う話はあるようだが、アビガンは新型インフルエンザ対策で用意したが胎児への催奇性などの副作用で使えなくなっただけの代物。 どさくさまぎれの在庫一掃など許してはならない。 「アビガン」は、富山化学工業(現・富士フイルム富山化学)が富山大学との共同研究で作り上げたファビピラビルという薬剤を成分として 、2014年3月に日本国内での製造販売承認を取得した、日本生まれの抗インフルエンザ薬。 同じ抗イフルエンザ薬としておなじみの「タミフル」よりも強い効果があり、「ゾフルーザ」で問題になっている薬剤耐性を持ったウィルスを出現させるリスクも少ないことから注目を集めていたのだが、動物実験段階で投与すると胎児に奇形を生じさせる副作用、それも女性だけではなく男性の精液にまで移行して奇形を誘発するような強い催奇性が確認されてしまった。 当然、製品化は中止になるかと思われたのだが、当時、発生が懸念されていた新型インフルエンザの治療薬ということで国が特例として製造販売を承認。 ただし、医師が自由に使ったり、一般に販売されるような薬品ではなく、国が認めた、あくまでも他の抗インルエンザ薬が効かないという止むを得ない場合にだけ使用が許可される特別な医薬品なのだ。 で、ここから話はさらに複雑になっていくのだが、 上の公示の通り、厚労省は2018年の3月に「アビガン」を新型インフルエンザの流行に備えるという目的で、金額は不明だが莫大な予算を使って、何と191万人分も購入し、備蓄をしたのだ。 勿論、その後、新型インフルエンザの発生や流行は起きていない訳で、この備蓄された「アビガン」も全く使われていないし、メーカーでもほぼ製造もしていない筈。 その状況で起きたのが、今回の新型コロナウィルスの発生であり、大流行ということ。 この結果、中国では新型コロナウイルスに効果があるかも知れないということで、抗インフルエンザ薬、抗HIV薬、抗マラリア薬など様々な薬品が感染者や患者に投与されて実験が行われているが、この中の一つに、中国でライセンス生産もされている「アビガン ファビピラビル 」も含まれているのだ。 そもそも「アビガン」はそのメカニズム RNAポリメラーゼ阻害 からインフルエンザウィルス以外のRNAウィルス、鳥インフルエンザやエボラなどのウイルスにも効果があるのではないかと言われていて、エボラ出血熱の患者などにも試験的に投与されたことがあり、今回も中国で同じRNAウィルスである新型コロナウィルスの治療薬としても期待されたという訳なのだ。 ただ、現段階で言えば「アビガン」にも一定の効果は認められたものの、そもそもエボラ出血熱の治療薬として米国で開発された抗ウイルス薬「レムデシビル」の方が効果が高く、副作用がないということで中国ではより一歩進んだ臨床実験に進んでいると言われている。 さらに言えば、中国ではこういった「抗ウイルス薬」以上に、新型コロナウィルスに感染して治癒した人の血漿が効果が高く、全く副作用のない「抗体薬」として注目されている。 いずれにしても感染者や重症化した患者が溢れ返って、一刻も早い治療が必要とされている中国では、副作用がどうとか言っている場合ではないし、とにかく効きそうなものは何でも試す状況。 特にかってHIV、エイズの治療で幾つもの薬剤を組み合わせて使う「カクテル療法」が功を奏した事もあって、今回も一種類ではなく様々な薬剤を組み合わせた投与も行われているので、どの薬剤がどう効いたのかは実は訳が判らない状況と言っても過言ではない。 こんな混乱した状況の中国で投与され、一定の効果があったというだけでは、催奇性の強い「アビガン」を日本でも新型コロナウィルスの感染者に投与することが正しいとはとても思えないのは事実。 また、そもそも「アビガン」などの抗インフルエンザ薬、抗ウィルス薬はウィルスの増殖を抑えるのが役割であり、感染初期や発症してすぐならば重症化を防ぐ効果はあるものの、重症化した肺炎になってしまえば、こういった薬剤よりも人口呼吸器や人工心肺などによる呼吸管理が出来るICUといった病院の設備、ベットの数の方が患者の救命の為にはより重要になってくる。 更に言えば、今回の新型コロナウィルスは感染力は強いものの、毒性はさほど強くないと言われている以上、当然、重症化する感染者の割合も低くなる。 それこそ重症化するリスクが低いのに、重症化する前の感染者に強い副作用がある薬を投与するのは賢明とは言えない筈だ。 また、この「アビガン」には全く違う問題点もある。 アビガンを販売する富士フイルムホールディングスは財界でNo. 4の安倍友。 加計学園は国民の生命までは奪わなかったがこのアビガンは劇薬指定だしヤバイぞ。 — 森野熊三 morinokuma3 私の冒頭のツイートに対して寄せられた、このお二方のツイートを見れば一目瞭然なのだが、「アビガン」を販売している会社 親会社は富士フイルム と政府、安倍政権との関係はやはり無視出来ないのだ。 冒頭にも書いたが、そもそも動物実験段階で胎児に奇形を生じさせる副作用、強い催奇性が確認された時点で医薬品としては失敗。 どんなに巨額の開発費を注ぎ込んでいてもお蔵入りになるのが普通な訳で、それが新型インフルエンザ対策に限定するという特別な理由で製造承認されたことも、誰も使えないのに191万人分も政府が買い上げたのも異常というしかないだろう。 そして、今回の新型コロナウィルスの感染者への「アビガン」の投与には政府だけではなく、こんな事まで起きている。 これも富士フィルムの会長が安倍と親密だというのと構図は同じ。 それこそ昔のバレーボールを知っている人間ならば富士フィルムと神奈川県の関係はすぐ判る筈だ。 それこそ備蓄してある191万人分の在庫を一掃する為という意図かも知れないが、もしかしたらその在庫は古くなっているので廃棄。 新たに製造販売をさせて富士フイルムを儲けさせるいうような意図まで、今の安倍政権では考えざるを得ないのだ。 勿論、どんなに強い催奇性があってもその薬剤で確実に効果がある、それでしか患者が救えないというのならば話は別。 だが、同じRNAウイルスだから効くだろう程度の理由で、新型コロナウィルスに対するちゃんとした動物実験や治験もないまま、そもそも「アビガン」は小児などへの投与試験もしていない訳で、それをいきなり使うのも、呼吸器専門のICUや他の薬剤など様々な救命手段がある中で使うのも、単なる人体実験であり、薬の在庫一掃に過ぎないのだ。 さらにそれが国民の生命を守る為ではなく、もし安倍と仲のよい財界人、企業を儲けさせる為だとしたら絶対に許すことが出来ないのは当たり前。 私たちはそんな薬の使用を止めさせ、今度こそ安倍政権の息の根を止めるしかないだろう。 まーたアメリカに圧掛けられたんじゃないんですかね?? 笑 正式な治験ってかそもそもアイツ レムデシビル の治験自体、今回のが初めてみたいなモノでしょ 笑 安全性のテストとかをすっぽかしてぶっつけ本番の状態でテストとかまず普通はやらないだろw それと、既に実績があるアビガンとは訳が違う。 治験だろうが試験投与だろうがエボラとかを治してきた事実は変わらん それに試験投与だろうがアビガンは安全試験を既に終えた上で試験投与してるんだが…… レムデシビルみたいに安全試験すっぽかした奴とは状況が明らかに状況が違う訳なんだが…… てか効くか分からんって 笑 アビガンを否定してレムデシビルを推してる事には変わりないでしょwww あと私、効かない云々"とか"ほざいてるって曖昧な表現にしたんだけどw アビガンを否定してレムデシビルを推してる割にはレムデシビルの方が色々な面で不明点が多いのだが…… それに関しての説明を求めたい。 私は別に「レムデシビル」を推している訳でもなく、ただ新型コロナに対して「アビガン」のような試験投与ではなく、「レムデシビル」は米国で正式な治験が始まっているという「事実」と、「アビガン」の副作用という「事実」を言っているだけです。 また、新型コロナは勿論、エボラに対しても治験ではなく試験投与しかしていない「アビガン」の効果や副作用を語る事はエビデンスに欠ける「仮説」や、それこそ貴方の「妄言」に過ぎません。 薬学は勿論、生物学の知識すらもない貴方が、ウィキペディアに書いてあるような程度のいい加減な根拠で他人に絡んでくる事こそ、迷惑ですし、説明を求めたいぐらいです。 ということで、お引き取りと以降はコメント無用に願います。

次の